Dr. Carlos Alberto González
Hace unos días OnCuba publicaba que la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el uso de Leqembi. Este fármaco, desarrollado por la empresa japonesa Eisai, ha mostrado cierta eficacia en ralentizar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.
“El alemán”, como popularmente se conoce en Cuba, es un importante motivo de preocupación para la comunidad científica, así como para empresas farmacéuticas, políticos y el público en general. No es para menos; se trata de la causa más común de demencia y una de las enfermedades más costosas en cuanto a los cuidados que requieren las personas que la padecen.
Algunos datos ayudan a poner esto en contexto: en el mundo hay 46,8 millones de personas que viven con la enfermedad de Alzheimer u otras demencias. Si no se dan descubrimientos novedosos, en el 2030 habrá 74,7 millones y veinte años después se estima que podrían superar los 131,5 millones.
Por otro lado, si los costos de cuidado de la demencia se pudieran equiparar a la economía de un país, el Alzheimer sería el decimoctavo más grande del mundo, clasificado entre Turquía e Indonesia. Si fuera una empresa, sería la mayor del mundo; superaría los $414 mil millones de dólares de Walmart y los $311 mil millones de dólares de Exxon Mobil.
De modo que estamos ante un gran problema de salud, con múltiples implicaciones en la vida de muchos países, incluidos los considerados “desarrollados”. Es por eso que la carrera para descubrir nuevos fármacos que prevengan, retrasen o curen la enfermedad, sea urgente. Las compañías farmacéuticas de todo el mundo, incluidas las cubanas, además de procurar aliviar el sufrimiento de los pacientes de Alzheimer y sus familiares, están detrás de un monstruo, hasta ahora invencible.
Sobre el Alzheimer
Antes de continuar hablando de tratamientos es conveniente recordar algunos conceptos básicos sobre el Alzheimer. En artículo anterior nos referimos extensamente a esta enfermedad, de modo que solo tocaremos los aspectos fundamentales.
Lo primero que no se puede olvidar es que la enfermedad de Alzheimer es responsable del 60 a 80 % de las demencias. Con este nombre se designa a un grupo de padecimientos que afectan la memoria y otras habilidades cognitivas e interfieren en la vida cotidiana de quienes la padecen.
Se trata de un padecimiento dos veces más frecuente en las mujeres y que se asocia al envejecimiento, aunque existe una variante de inicio precoz, en que los síntomas aparecen en personas menores de 65 años. Por otro lado, tiene un origen predominantemente genético y se han descubierto cinco locus, localizados en distintos cromosomas, que se relacionan con el inicio y la progresión de la enfermedad.
¿Qué causa la pérdida de la memoria? La hipótesis más extendida es que la acumulación de una proteína llamada Beta-amiloide provoca la formación de placas que alteran la función de varias proteínas, incluida la proteína Tau, que es responsable por la formación de ovillos neurofibrilares.
El efecto combinado de placas y ovillos hace que se pierda la comunicación entre las neuronas, las cuales mueren por complejos fenómenos bioquímicos. Esto hace que el cerebro se reduzca de tamaño considerablemente.
La primera generación de fármacos contra el Alzheimer
La mayoría de los medicamentos con los que actualmente se trata el Alzheimer, lo que me gusta llamar como “fármacos de primera generación”, se aprobaron entre 1996 y 2003. Ellos son el Donepezil, laGalantamina y la Rivastigmina y actúan inhibiendo la colinesterasa. Sin entrar en demasiados detalles, se trata de medicamentos disminuyen la actividad de una enzima que descompone un neurotransmisor, un mensajero celular, clave. De este modo buscan preservar la comunicación entre las células, que es una de las funciones que se pierde con “el alemán”.
La Memantina fue el último de los medicamentos de esta generación en surgir. El fármaco actúa bloqueando la actividad de una sustancia que participa en la regulación de otro neurotransmisor, de otro mensajero: el Glutamato. En la enfermedad de Alzheimer este neurotransmisor se produce excesivamente. Esto provoca una serie de eventos que terminan con la muerte de numerosas neuronas, lo que lleva a que se agraven los síntomas. Por eso, el Glutamato es un importante objetivo en los nuevos tratamientos que se están investigando.
Cuando surgieron, los fármacos de la primera generación levantaron grandes esperanzas, pero durante los últimos veinte años demostraron que solo mejoran de manera temporal la pérdida de memoria y los problemas de razonamiento. O sea, que no son la solución.
Por otro lado, en las últimas décadas no se habían hecho grandes avances ni se aprobó ningún medicamento nuevo para esta demencia. Esto explica la ansiedad por parte de todos los interesados en que apareciera la esperada cura.
Anticuerpos monoclonales. ¿“La segunda generación de fármacos contra el Alzheimer”?
Existen varias estrategias para el desarrollo de nuevos fármacos que puedan ayudar a las personas con Alzheimer. La más exitosa hasta el momento es la inmunoterapia, específicamente de anticuerpos monoclonales (AM).
¿En qué consiste esto? Los AM son anticuerpos creados en laboratorio que ayudan al sistema inmunológico a reconocer, en este caso, a las placas Beta-amiloides, responsables de la enfermedad de Alzheimer. La idea es que las propias defensas del organismo las destruyan.
Esto forma parte de una rama en expansión de la medicina contemporánea, a la que próximamente dedicaremos un artículo.
En los últimos años se han aprobado de manera expedita por la FDA dos nuevos medicamentos. El primero de ellos, el Aduhelm, se aprobó en el año 2021 para pacientes con formas iniciales y leves de la enfermedad. Este preparado generó mucha polémica en el momento de su aprobación, pues no se tenía información sólida sobre si era o no capaz de detener el desarrollo de los síntomas.
La FDA, a pesar de las dudas y las críticas de la comunidad científica, decidió que se utilizara, aunque puso como condición que se realizaran nuevos estudios que ayudaran a determinar hasta qué punto era efectivo.
Un elemento adicional sobre este fármaco es su alto costo. La compañía que lo produce, Biogen, estimaba que el precio anual del medicamento unitario podría rondar los 56 mil dólares. El tratamiento completo podría estar sobre los 90 mil dólares.
Esto elevaba de manera insostenible los costos para los sistemas de seguro como el Medicare, en los Estados Unidos, único país donde está aprobado. Luego de una intensa pugna se logró reducir su precio a la mitad. A lo anterior se sumaban serias preocupaciones en relación a los efectos adversos del medicamento, que incluyen sangramientos y hematomas cerebrales, los que ocasionalmente pueden ser graves.
Hace unos días se aprobaba por la FDA Leqembi, otro anticuerpo monoclonal para combatir el Alzheimer. Este fármaco es, en muchos sentidos, similar a Adulhen: está indicado en pacientes que se encuentren en la fase inicial de la enfermedad, tiene una efectividad del 27 % y entre sus efectos adversos más frecuentes están el sangramiento del cerebro.
Lo último cobra particular importancia para aquellos pacientes que consumen anticoagulantes. Por otro lado, su costo es de aproximadamente 26 mil dólares al año. Sin embargo, esto solo cubre el medicamento, pero el tratamiento completo, al igual que el anterior, debe rondar los 90 mil dólares.
NeuroEpo o NeuroCIM, la esperanza cubana
Como parte de la carrera por encontrar la cura contra el Alzheimer, desde el año 2010 investigadores cubanos están publicando artículos sobre el NeurEpo y su efecto protector sobre el sistema nervioso central. Inicialmente, los estudios se centraron en la enfermedad cerebrovascular, luego se extendieron a otras entidades, particularmente a la enfermedad de Alzheimer.
¿Qué es el NeurEpo? Este medicamento de aplicación nasal está constituido por eritropoyetina (EPO), una glucoproteína secretada por el riñón que regula la eritropoyesis. Esto no es más que el proceso de producción de los glóbulos rojos, las estructuras encargadas de llevar oxígeno a las células. El preparado cubano trata de una EPO muy similar a la que naturalmente tiene el cerebro.
Muchos estudios experimentales muestran que la EPO tiene una acción neuroprotectora, es decir, que protege al cerebro de distintos trastornos, tanto agudos como crónicos. Además, se ha demostrado que protege a las neuronas de la acción tóxica del Glutamato, al que ya hicimos referencia.
Los resultados de los estudios de Fase I, utilizando ratones de experimentación manipulados genéticamente para que tuvieran la enfermedad de Alzheimer, comenzaron a publicarse en 2014. Desde entonces el fármaco ha seguido un largo camino. A finales de 2021 se anunció que los estudios que se encuentran en fase II/III, luego de su administración por 48 semanas a voluntarios, habían demostrado que era seguro y efectivo en humanos.
Desde mediados del año pasado NeuroEpo o NeuroCIM, como se conoce comercialmente, está siendo probado en dos grandes ensayos clínicos. En el primero, que se realiza en la capital del país, la muestra se divide en tres grupos: al primero se le administrará el medicamento durante 78 semanas, al segundo se le facilitará Donezepil y a un tercer grupo se le administrarán de manera conjunto ambos fármacos. La idea es comparar el efecto del Neuroepo o NeuroCIM, por separado y de manera conjunta, con un fármaco que ya es conocido.
Paralelamente, se está desarrollando otro ensayo clínico en el resto del país que incluirá 1456 pacientes. Por cierto, esta cifra es muy similar a la exigida por la FDA para aprobar el Aduhelm y el Leqemi. Para esto, los creadores del fármaco poseen la autorización de la agencia reguladora cubana, CEDMED, por tres años.
La opinión de un experto
OnCuba tuvo la oportunidad de hablar con el Dr. Alexis Pupo Micó, Coordinador de Investigación Clínica en la provincia de Holguín, sobre distintos aspectos del ensayo clínico.
¿Qué objetivos persigue el ensayo clínico de NeurEpo en esta fase?
Dr. Pupo Micó: Este ensayo clínico tiene como objetivo evaluar la seguridad y efectividad de NeuroEpo/NeuroCIM en pacientes con enfermedad de Alzheimer, en su variante amnésica.
¿Qué tipo de pacientes se incluirán en el estudio?
Dr. Pupo Micó: Se incluyen aquellos pacientes que tengan un fenotipo de enfermedad de Alzheimer variante amnésica, que no presenten ningún criterio de exclusión y en los que la enfermedad se encuentre en un estadio leve y moderado.
¿Cómo se determina el grado de afectación de estos pacientes?
Dr. Pupo Micó: Los pacientes son evaluados por un equipo multidisciplinario de neuropsicólogos, psicólogos, psiquiatras, neurólogos, geriatras. Estos especialistas usan como referencia escalas internacionales, diseñadas para determinar el nivel de afectación que padecen los pacientes.
Como parte de esa evaluación cognitiva los pacientes se someten a evaluación clínica y aplicación de test que incluye la Evaluación Cognitiva de Montreal, conocida como MOCA; la Escala de Deterioro Global (GDS); la Escala de Valoración Clínica de la Demencia (CDR); los Índices de Dependencia de las Actividades de la Vida Diaria y el Índice de Validez de las Activaciones Instrumentales de la Vida Diaria (Índice de Lawton).
¿Cuándo comenzó el ensayo clínico y cuándo debe terminar?
Dr. Pupo Micó: El estudio tiene una duración de dos años y comenzó en el mes de febrero de este año. Todos los pacientes son incluidos de manera central, mediante la asignación de un código para la protección de sus datos personales y utilizarán el medicamento mediante la prescripción del protocolo.
Desde el punto de vista personal y profesional, ¿qué expectativas tiene con el NeuroEpo?
Dr. Pupo Micó: Las expectativas son grandes. Siempre que uno se enfrenta a un nuevo medicamento brota una nueva esperanza, una nueva posibilidad para las personas que sufren esta enfermedad y para la familia que los acompaña de mejorar la calidad de vida, retrasar los síntomas, etc. A mí me parece que va a dar buenos resultados y va a ser una solución más para las personas con enfermedades neurodegenerativas. Va a abrir una nueva línea en la que se puede seguir investigando y trabajando para mejorar calidad de vida.
La carrera por la cura del Alzheimer
Luego de dos décadas prácticamente sin resultados, la carrera por la cura del Alzheimer comienza a mostrar logros. Mucho se está haciendo en el mundo y en nuestro país para contar con medicamentos que puedan contribuir a mejorar la calidad de vida de estos pacientes y proporcionarles meses o años adicionales de lucidez junto a sus familias y amigos. Los expertos son cautelosamente optimistas y consideran que en el futuro el tratamiento contra el Alzheimer será similar al del VIH/SIDA y algunos cánceres, es decir, contará con el efecto combinado de varios medicamentos
Para Cuba contar con el Neuroepo es alentador. Los altísimos precios de los tratamientos aprobados hacen virtualmente imposible que los casi 160 mil cubanos afectados por algún tipo de demencia, de los que entre 96 mil y 128 mil padecen la Enfermedad de Alzheimer, puedan acceder a ellos. Por otro lado, existen beneficios económicos evidentes para el país en contar con un fármaco así, si es que demuestra ser efectivo.
Téngase en cuenta que, hasta el momento, en el mundo solo hay seis medicamentos aprobados y un mercado de casi cincuenta millones de personas en continuo crecimiento. De todas formas, la lucha contra el Alzheimer está lejos de terminar, me sorprendería mucho que, en menos de una década, surja una cura contra “el alemán” y es muy poco probable que sea un fármaco milagroso.
¿Cómo se aprueba un medicamento?
La obtención de un nuevo medicamento no es proceso sencillo. Demora décadas obtener un producto que pueda ser administrado a millones de personas con la certeza de que será seguro y efectivo. Antes debe pasar por distintas fases de estudio, las que veremos a continuación:
Fase preclínica: Antes de experimentar en humanos primero se hacen estudios de tolerancia y eficacia en animales para evaluar la seguridad del fármaco y su capacidad de provocar la respuesta esperada.
Fase I: En esta fase el medicamento se evalúa en un pequeño número de humanos, en general menos de 100 adultos, para verificar su seguridad y efectos biológicos. Esta fase puede incluir estudios de dosis y vías de administración.
Fase II: Una vez que el fármaco se considera seguro, se necesita un grupo más grande (generalmente entre 200 y 500 participantes) para monitorear su seguridad y determinar su eficacia.
Fase III: Tiene como objetivo evaluar de forma más completa la seguridad y la eficacia en la prevención – en este caso, el tratamiento – de las enfermedades e involucran una mayor cantidad de voluntarios que participan en un estudio multicéntrico (varios hospitales) adecuadamente controlado. Pueden incluir cientos a miles de humanos en un país o varios países. En general es el paso anterior a la aprobación.
Fase IV: Son los estudios que ocurren después de la aprobación del fármaco en uno o varios países. Estos estudios tienen como objetivo evaluar cómo funciona en el “mundo real”. En general estos son los estudios de efectividad y también siguen monitoreando los eventos adversos.
