Dr. Carlos Alberto González
El pasado 17 de febrero, El País reportaba que Brasil vive la peor epidemia de dengue de los últimos 90 años, con más de medio millón de enfermos y casi un centenar de fallecidos por esa enfermedad. Para encarar la crisis, las autoridades sanitarias decidieron incorporar al esquema de enfrentamiento del dengue una vacuna.
Lo anterior convierte a Brasil en el primer país del continente en utilizar esta herramienta sanitaria para combatir la enfermedad. El inmunizante, comprado al laboratorio japonés Takeda, comenzó a utilizarse en un ensayo clínico que involucra a 20 mil personas entre 18 y 40 años, las cuales recibirán dos dosis con un intervalo de tres meses entre cada una y serán seguidas por dos años; pues, aunque el fármaco ha demostrado ser seguro, no se sabe a ciencia cierta cómo se comporta en grandes grupos poblacionales.
Con eso la vacuna, que ya se estaba comercializado en la red privada brasileña desde 2023, ahora se extiende al sistema público de salud.
La idea es administrar las seis millones de dosis adquiridas priorizando a niños mayores de 10 años 1 en las 541 ciudades con mayor incidencia de casos. Sin embargo, esto resulta poco para un país de 210 millones de habitantes expuestos a la enfermedad.
Una enfermedad que se extiende a escala global
De acuerdo con la OMS, en las últimas décadas el número de casos notificados de dengue se ha multiplicado por 10, pasando de 500 mil a más de 5 millones al año. Probablemente el número de enfermos sea entre diez y veinte veces mayor.
Durante los años 2020 y 2022 se observó una disminución en el número de pacientes reportados. Sin embargo, el año pasado asistimos a un pico que se acercó a los máximos históricos, con brotes en zonas donde no es habitual. Por ejemplo, en 2023 se reportaron 43 casos en Francia, 82 en Italia y 3 en España, sumando 128 casos. En lo que va de año se han diagnosticado en Estados Unidos 312 casos.
Aunque el estado que concentra la mayor incidencia es Florida, también se han reportado pacientes muy al norte del cinturón subtropical en estados como Michigan, Illinois, Nueva York, Montana o Pensilvania, cercanos a Canadá.
De acuerdo con la agencia de la ONU, la región de las Américas, con 4.1 millones de pacientes, estuvo a la cabeza del mundo en cuanto al reporte de la enfermedad, significando cerca del 80 % del total de casos. En la región también se observó una incidencia de 416 casos por cada 100 mil habitantes, más de 6 mil casos graves y 2049 fallecidos, para una tasa de letalidad de 0.05 por cada mil enfermos. Adicionalmente, el 45 % de los casos reportados fueron confirmados por estudios de laboratorio.
Aún cuando Cuba no está entre los países que más pacientes reportó ni de los que mayor cantidad de graves o fallecidos notificó al organismo internacional, en la isla el dengue es un problema recurrente al que tienen que enfrentarse las autoridades sanitarias y, por supuesto, la población. De hecho, la incidencia del virus en ocasiones ha estado por encima de los 100 casos por cada 100 mil habitantes.
Contar con una vacuna que prevenga esta enfermedad es un viejo anhelo de los científicos cubanos. ¿Se está trabajando en esto? ¿Cuánto se ha avanzado? ¿Cuán cerca está el país de contar con una vacuna contra el dengue?
Siguiendo la pista de la vacuna cubana
Pocas enfermedades tuvieron un impacto tan grande en la salud pública cubana durante la segunda mitad del siglo XX como el dengue. De acuerdo con un artículo del Dr. Gustavo Kourí, una de las autoridades mundiales en esta enfermedad, la epidemia de Dengue Tipo 2 que asoló al país desde finales de mayo hasta octubre de 1981 dejó un saldo de más 344 mil enfermos, con semanas cercanas a los 10 mil pacientes. De ese total, padecieron una forma grave de la enfermedad cerca de 9 mil.
Según el destacado virólogo, se contabilizaron 158 fallecidos, con un índice de letalidad de 0.46 por cada mil enfermos, 101 de los cuales eran niños. Las edades donde se concentró el mayor número de fallecidos estuvieron comprendidas entre los 4 y 6 años, lo que hizo especialmente dolorosa esta epidemia.
Desde entonces, científicos cubanos como el Dr. Kourí y su esposa, la Dra. Mary Guzmán, junto a un grupo de destacados investigadores, han contribuido a dilucidar distintas características del virus y la patogenia de la enfermedad que provoca.
Sus aportes les han valido importantes premios internacionales, como el L’Oreal de 2022 para la Dra. Guzmán, que compartió, entre otras, con la ganadora del Nobel de Medicina y Fisiología del año pasado, la Dra. Katalin Karikó, a quien dedicamos un trabajo.
De acuerdo con un artículo de Swissinfo, desde 1992 científicos cubanos están a la búsqueda de una vacuna contra el dengue. Desde hace más de dos décadas se ha ensayado con distintos compuestos que podrían conducir a formulaciones capaces de convertirse en una vacuna.
En 2006, una proteína denominada Dominio III captó el interés del grupo de investigadores cubanos del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) y el Instituto Pedro Kourí (IPK) que trabajan en conjunto en busca del inmunizante. La capacidad del compuesto para generar inmunidad contra el dengue en primates resultó alentadora. Nuevos resultados sobre esta línea de investigación fueron publicados en 2008 y 2009.
De esta manera fue construyéndose el concepto de un candidato vacunal tetravalente, es decir, capaz de proteger contra los cuatro serotipos del virus del dengue, una de las metas doradas para cualquier vacuna que pretenda ser efectiva contra la enfermedad y algo ya logrado por el laboratorio Takeda, mencionado al inicio del artículo.
En 2014 se publicó un estudio según el cual una formulación a partir de la combinación de distintas proteínas presentes en zonas de la estructura del virus, incluida Dominio III, tenía la capacidad de generar una respuesta inmunológica (defensiva) del organismo contra el patógeno, lo que la hacía viable como candidata vacunal.
La fórmula, denominada TetraDIIIC, fue probada en 2015 en ratones y primates no humanos, obteniéndose resultados alentadores. En los años siguientes se realizaron experimentos para determinar qué dosis permitían obtener la mejor respuesta inmunológica en animales de laboratorio y los resultados fueron publicados en 2017, a través de varios artículos.
En 2019 obtuvo el Premio Anual de la Academia de Ciencias de Cuba un trabajo en el que se exploró con resultados positivos la estrategia de combinar el candidato vacunal, TetraDIIIC, al que nos hemos estado refiriendo, con otro candidato tetravalente de virus atenuados, conocido como TV005, desarrollado por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases (Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas de las Estados Unidos).2 En este caso, en lugar del compuesto a base de proteínas, se utilizó una formulación que contenía virus debilitados de los cuatro serotipos del dengue.
¿Una nueva estrategia?
En septiembre de 2022, medios de prensa nacionales informaron de manera escueta sobre la presentación del Dr.C. Gerardo Guillén Nieto —miembro del equipo de investigadores a cargo del desarrollo de la vacuna desde los primeros trabajos publicados y director de Investigaciones Biomédicas del CIGB— sobre “la estrategia cubana para la vacuna del dengue” ante las más altas autoridades del país.
En marzo de 2023, el CIGB informaba a través de la red social X que la estrategia cubana para obtener una vacuna contra esta enfermedad se basa en proteínas recombinantes, pero en esta ocasión se referían al uso de estructuras diferentes a la que estaban siguiendo con TetraDIIIC. De acuerdo con la publicación de la institución, se trata de “una plataforma tecnológica muy segura. Tenemos un candidato tetravalente, basado en proteínas de los cuatros virus del dengue, que estamos evaluando en este momento.”
Un mes después, la referida institución científica anunciaba que el candidato vacunal contra el dengue está en este momento en “etapa de investigación-desarrollo”. Según la publicación, los investigadores “están iniciando los estudios preclínicos, donde están probando 2 formulaciones diferentes, con vistas a determinar cuál será la que se llevará a estudios clínicos”, es decir, cuál será probada en seres humanos.
Por esa misma fecha, en entrevista concedida a EFE y reproducida por Swissinfo, el director de investigaciones del CIGB explicaba que “en lugar de utilizar la proteína que se encuentra en la membrana del virus”, los investigadores cubanos “experimentan con sus proteínas no estructurales (que codifican los genes del virus)”.
De acuerdo con Guillén Nieto, lo que persiguen es crear una vacuna capaz de fortalecer la respuesta mediada por células en la persona que la recibe y no la de sus anticuerpos. ¿Qué significa esto?
La respuesta inmunológica del organismo está constituida por dos ramas fundamentales: la respuesta humoral y la respuesta celular. Se entiende por respuesta humoral a la forma de enfrentamiento del organismo a toxinas e infecciones a través de anticuerpos, que son proteínas específicamente diseñadas frente a los distintos antígenos y transportados por la sangre, algo así como la infantería del sistema inmune.
Ellos tienen la función de evitar que la infección entre en las células y se multiplique. Es importante recordar que los virus necesitan del aparato celular para replicarse.
La inmunidad celular está centrada en eliminar a los diferentes enemigos por la acción directa de las células del sistema inmune, como los linfocitos T, que vendrían a ser la artillería motorizada y la aviación de nuestro sistema defensivo. Estas células tienen la capacidad de identificar y eliminar las células infectadas, sin atacar las sanas o provocando muy poco daño. Se trata de una segunda línea de defensa frente a la inmunidad mediada por anticuerpos a la que completa y complementa.
¿Esta nueva apuesta en el desarrollo de la vacuna cubana implica abandonar años de investigación y comenzar un camino nuevo para la obtención de un inmunizante eficiente? ¿A qué se debe esto? La respuesta no es clara. Al parecer, a partir de anuncios más recientes, el equipo cubano decidió dejar de lado la línea de investigación del candidato vacunal TetraDIIIC.
De hecho, desde 2019, luego de una intensa actividad en los años previos con decenas de artículos científicos sobre esta línea, el número de publicaciones con el dominio “Cuba dengue vaccine” (Cuba dengue vacuna) en el sitio de Pubmed disminuyó drásticamente, encontrándose solo 6 entre 2020 y 2023. Por otro lado, desde ese año no se recogen publicaciones con el dominio TetraDIIIC en el mismo sitio especializado.
Esto puede tener que ver con el perfil de seguridad del candidato cubano y puede estar relacionado con lo sucedido con Dengvaxia, la primera vacuna aprobada contra el dengue en el mundo, a la que hace referencia el director de investigaciones del CIGB en la publicación de Swissinfo.
Dengvaxia es un inmunizante desarrollado por la farmacéutica francesa radicada en los Estados Unidos, Sanofi Pasteur. En 2017, luego de haber vacunado a más de 733 mil menores en Filipinas se prohibió su administración en ese país, después de que se registrara la muerte de niños con formas graves de la enfermedad. A partir de ahí, la FDA, agencia reguladora estadounidense, ordenó suspender todas “las operaciones de venta comercialización y mercadotecnia” del producto e “iniciar una campaña de información sobre los riesgos”, de acuerdo con un artículo del El Mundo, generando un gran escándalo con múltiples implicaciones.
¿Por qué fue insegura esta vacuna? Todo parece indicar que se debe a un fenómeno conocido como amplificación dependiente de anticuerpos (ADA), que es característico de esta enfermedad. Cuando una persona es infectada por un virus de uno de los cuatro serotipos del dengue, digamos el 1, la infección suele ser asintomática o muy leve.
Sin embargo, si la persona se infecta en el futuro con un virus de cualquiera de los otros serotipos, entonces existe la posibilidad de que, en lugar de una infección banal, aparezca una forma grave de la enfermedad que puede provocar la muerte. Esto sucede porque los anticuerpos, esa primera línea de defensa, en lugar de proteger al organismo contra la infección inducen una respuesta exagerada.
Volviendo a la entrevista del Dr. Guillén Nieto, “Cuba busca hacer la vacuna de otra manera” y, según el experto “es el único país que lo está intentando por esa vía”, experimentando con proteínas no estructurales, es decir, que no forman parte de la cubierta del virus, sino que son codificadas por sus genes.
Para que se entienda, se conoce como “virión” al virus cuando este no ha infectado la célula. El virión es básicamente ADN o ARN (información genética) que codifica las proteínas responsables de la actividad del virus, cubierta por distintas moléculas que conforman una estructura llamada cápside. Estas moléculas son conocidas como capsómeros y son responsables de proteger el núcleo viral.
Las proteínas no estructurales están contenidas en la información genética que porta el virus y tienen distintas funciones. Los virus necesitan de la maquinaria de ensamblaje de la célula para reproducirse o replicarse.
Esto permitiría evitar la ADA o inmuno amplificación, como también se conoce al fenómeno, generando una importante respuesta celular que evitaría formas graves del dengue. Según el director de investigaciones del CIGB, lo que se busca es que la “respuesta celular sea suficiente para proteger (de los cuatro serotipos). Vamos a tener una garantía de seguridad, pero queda por demostrar si vamos a tener la eficacia suficiente para proteger de la enfermedad”.
En un futuro próximo seguramente se tendrá más información sobre este tema. De momento, existe el antecedente de una publicación de 2014 en la que se estudiaba la antigenicidad (la capacidad de producir una respuesta inmune en el organismo) e inmunogenicidad, la que se relaciona con la memoria inmunológica de la proteína recombinante no estructural 3 (NS3) del dengue.
Sea como fuere, es un hecho que los científicos cubanos han trabajado durante décadas en pos de obtener una vacuna contra los cuatro serotipos del virus del dengue. El camino ha sido complejo, pero no solo para los investigadores de la isla, sino para todos los que han intentado encontrar la preciosa formulación.
Como vimos, en el mundo hay solo dos vacunas aprobadas: Dengvaxia, de un laboratorio francés, cuyos problemas de seguridad han limitado considerablemente su comercialización, y Qdenga, como también se conoce a la vacuna japonesa, cuyo costo por dosis, de acuerdo a un períodico argentino, es de 52 dólares. Los fabricantes de Qdenga no tienen la capacidad de satisfacer la demanda de un país como Brasil 3, mucho menos la de cerca del 50 % de la población mundial expuesta al virus.
De ese modo, la estrategia de contar con un compuesto de producción nacional en Cuba sería extraordinario desde muchos puntos de vista. En primer lugar, el país abarataría enormemente los costos de inmunización de su población. Por otro lado, entraría en un mercado de miles de millones de personas que en el mundo están expuestos al dengue a lo largo del cinturón tropical y subtropical, lo cual traería evidentes beneficios económicos.
No obstante, la conquista de un antígeno cubano contra el dengue va a demorar. Para que se tenga una idea, solo los estudios de fase III tienen una duración de entre 3 y 5 años en caso de los candidatos vacunales contra esta enfermedad y son el último paso del largo proceso de investigación y desarrollo de un inmunizante, que en las condiciones de Cuba, según las autoridades del CIGB, se complejizan por las regulaciones estadounidenses.
Pero el camino más largo comienza con el primer paso, no importa cuantas veces sea necesario darlo.
Notas:
1 Los niños son uno de los grupos de riesgo más importantes ante el dengue, con una de las más altas tasas de mortalidad, así fue en la epidemia cubana de 1981.
2 Esta investigación fue conducida de manera conjunta por investigadores cubanos del CIGB y el IPK, investigadores vietnamitas del Centro para la investigación de vacunas POLYVAC y la compañía de producción de vacunas VABIOTECH. A través de esta última se obtuvo la licencia para para el uso del candidato vacunal que está desarrollando el National Institutes of Health (NIH) de los Estados Unidos. La parte estadounidense obtenía de esta investigación información valiosa sobre el uso de su candidato de manera conjunta con otros preparados en una estrategia que puede ser novedosa y útil. Este es un ejemplo de cooperación internacional en el campo de la ciencia.
3 Al tratarse de una vacuna hecha a partir de virus atenuados, producir este tipo de inmunizante es mucho más complejo que producir vacunas de proteínas recombinantes o ARN. Por la demanda del país, los japoneses no tiene capacidad para producir las 420 millones de vacunas contra el dengue que una nación como Brasil necesita.
